Evidência in vivo de hipo microestrutural

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

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A síndrome de deleção 22q11.2, ou 22q11.2DS, é uma síndrome genética associada a altas taxas de esquizofrenia e transtornos do espectro do autismo, além de anormalidades estruturais e funcionais generalizadas em todo o cérebro. Modelos animais experimentais identificaram déficits de conectividade neuronal, por exemplo, diminuição do comprimento axonal e complexidade da ramificação axonal, como mecanismo primário subjacente ao desenvolvimento cerebral atípico em 22q11.2DS. No entanto, ainda não está claro se os déficits na morfologia axonal também podem ser observados em pessoas com 22q11.2DS. Aqui, fornecemos uma caracterização in vivo incomparável da microestrutura da substância branca em participantes com 22q11.2DS (12–15 anos) e aqueles em desenvolvimento típico (8–18 anos) usando um scanner de ressonância magnética personalizado que é sensível à morfologia axonal. Uma rica variedade de métricas de difusão de ressonância magnética são extraídas para apresentar perfis microestruturais do desenvolvimento típico e atípico da substância branca e fornecer novas evidências de diferenças de conectividade em indivíduos com 22q11.2DS. Um recente estudo de consórcio em grande escala de 22q11.2DS identificou maior anisotropia de difusão e redução da mobilidade geral de difusão da água como alterações microestruturais marcantes da substância branca em indivíduos em uma ampla faixa etária (6 a 52 anos). Observamos achados semelhantes nos tratos da substância branca incluídos neste estudo, além de identificar déficits na morfologia axonal. Isto, em combinação com medições reduzidas do volume do trato, apoia a hipótese de que a conectividade microestrutural anormal em 22q11.2DS pode ser mediada por axônios densamente compactados com diâmetros desproporcionalmente pequenos. Nossas descobertas fornecem informações sobre o fenótipo in vivo da substância branca de 22q11.2DS e promovem a investigação contínua de características compartilhadas em transtornos do neurodesenvolvimento e psiquiátricos.

A síndrome de deleção 22q11.2 (22q11.2DS) é causada por uma microdeleção de 1,5 a 3 Mb no cromossomo 22 [1]. É a variante patogênica do número de cópias (CNV) mais comum, com uma prevalência estimada de 1 em 2.000 a 6.000 nascidos vivos [2]. 22q11.2DS interfere no neurodesenvolvimento em múltiplos sistemas, resultando em malformações cardíacas, dismorfologia facial, deficiência imunológica e convulsões/epilepsia, além de risco significativamente aumentado de distúrbios do neurodesenvolvimento e psiquiátricos, incluindo dificuldade de aprendizagem, TEA, TDAH, transtorno de coordenação do desenvolvimento e esquizofrenia [3,4,5]. A ocorrência desta síndrome tem expressividade altamente variável, mas pode oferecer uma oportunidade única para caracterizar características proeminentes também presentes em indivíduos com condições idiopáticas complexas, como a esquizofrenia [6].

Estudos genéticos, post-mortem e de neuroimagem em pacientes com esquizofrenia indicaram que a integração funcional anormal e as interrupções na conectividade estrutural da substância branca são características-chave da neuropatologia neste estado de doença [7,8,9]. No entanto, a esquizofrenia partilha sintomas e características com muitos outros distúrbios do neurodesenvolvimento e psiquiátricos; desafiando assim um fenótipo específico da doença que pode ser medido usando tecnologias in vivo. O 22q11.2DS tem sido sugerido há muito tempo como um importante modelo genético e de desenvolvimento para a esquizofrenia, pois afeta até 20–40% dos indivíduos com 22q11.2DS [3]. Ao adotar uma abordagem que prioriza o genótipo, agora são possíveis novos insights sobre como o 22q11.2DS se relaciona com fenótipos cerebrais proeminentes, mesmo dentro de um pequeno número de indivíduos [10].

A conectividade neuronal foi identificada como um fator chave na neurobiologia de 22q11.2DS [11]. Usando modelos animais experimentais, interrupções na produção de energia celular têm sido associadas a déficits neuronais, como diminuição da proliferação e alteração da morfologia de axônios, dendritos e sinapses [12, 13]. Por sua vez, isso leva a uma menor conectividade dos tratos de substância branca de longo alcance e à sincronia prejudicada da atividade neural [14]. O desenvolvimento da substância branca para uma comunicação cerebral ideal requer a coordenação complexa dos tipos de células neuronais e gliais para ajustar o tempo e a sincronia dos potenciais de ação em todo o cérebro [15]. Isso inclui variações sutis na morfometria e empacotamento axonal [16], mielinização [17], densidades sinápticas e mediadores neuroquímicos. Assim, uma melhor compreensão da conectividade atípica na substância branca requer uma avaliação aprofundada dos fatores que podem contribuir para as tendências observadas em estudos humanos.